Зелбораф – описание на лекарство, инструкция, применение, показания к препарату – ZELBORAF – аналоги. Лекарства, препараты, медикоменты.

Зелбораф, ZELBORAF – описание, инструкция

Зелбораф, противоопухолевое средство – протеинкиназы нарингенин.
Вемурафениб представляется низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, шифруемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В итоге мутаций в гене BRAF, погружающих к подмене аминокислоты аминокислота собирается стать матерью 600, происходит базисная активация онкогенного белка BRAF и, как результат, разрастание клеток при неимении условий взросления.
Сообразно отчерченным биохимическим изучениям вемурафениб представляется сильным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Фармакокинетика Зелбораф

Вемурафениб – вешество с низенькой растворимостью и низенькой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической систематизации). Фармакокинетические характеристики вемурафениба давали оценку спДополнительная информациям некомпартментного разбора, а также посредством популяционного фармакокинетического разбора. Фармакокинетика вемурафениба обладает дозозави-симый нрав в спектре доз от 240 до 960 мг при приеме 2 как-то раз в день. Линейчатость фармакокинетики также доказана исходными популяционного фармакокинетического разбора.
Безотносительная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг незнакома. При приеме вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки отрезок ТCmax сочиняет предположительно 4 часа. При тысячекратном приеме вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки наблюдается скопление продукта, кое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Посредственные данные участка под искривленный «концентрация-время» AUC0-8ч и Cmax (±стандартное аномалия) в 1 кальпа собрали 22.1± 12.7
мкг*ч/миллилитров и 4.1 ±2.3 мкг/миллилитров, сообразно. В процессе некомпартментного жизненном при приеме вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки AUC на 15 день возросла в 15-17 раз в сравнении с AUC в 1 кальпа, Cmax на 15 день возросла в 13-14 раз в сравнении с Cmax в 1 кальпа. В равновесном пребывании AUC0-8ч., и Cmax собрали 380.2± 143.6 мкг*ч/миллилитров и 56.7±21.8 мкг/миллилитров, сообразно.
Еда, состоятельная жирами, увеличивает экспозицию вемурафениба при единовременном приложении в дозе 960 мг. Обычные геометральные цифры Cmax и AUC повышались при приеме вемурафениба с едой в сравнении с спДополнительная информациям на голодный желудок в 2.5 и 4.7 одного, сообразно. Отрезок ТCmax повышалась с 4 часов до 8 часов при единовременном приеме вемурафениба с едой. Этих по воздействию способа еды на экспозицию вемурафениба в равновесном пребывании недостает. Длительный прием вемурафениба на голодный желудок сможет привести к необходимому понижению экспозиции вемурафениба в равновесном пребывании в сравнении с спДополнительная информациям вемурафениба с едой либо недавно до способа еды. Предвидится, что при случайном приеме вемурафениба на голодный желудок экспозиция вемурафениба в равновесном пребывании видоизменится некординально по причине высокой уровня скопления вемурафениба в равновесном пребывании. Сохранность и результативность вемурафениба в основных исследованиях были выучены у больных, принимавших вемурафениб как с едой, но и раздельно от способа еды.
Может быть модифицирование экспозиции вемурафениба исходя из Состав лекарственного средстваа, размера и кислотности (рН) воды желудочно-кишечного большака, моторики и времени прохождения еды, Состав лекарственного средстваа желчи.
В равновесном пребывании (добивается на 15 кальпа у 80% больных) посредственная экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется устойчивостью во время 24 часов, о чем указывает среднее соответствие сосредоточении в плазме крови до и чрез 2-4 часа после способа утренней дозы, одинаковое 1.13.
После пероралыюго способа константа стремительности всасывания у больных с метастатической меланомой сочиняет 0.19 ч-1 (межиндивидуальная изменчивость сочиняет 101%).
По этим данным популяционного жизненном мнимый размер распределения вемурафениба у больных с метастатической меланомой сочиняет 91 л (межиндивидуальная изменчивость сочиняет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой ступенью связывания с белками плазмы крови лица in vitro (больше 99%).
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 – главной фермент, фигурирующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У лица также найдены продукты конъюгации с глюкуроно-вой кислотой и продукты гликозилирования. Соответствие вемурафениба и его метаболитов было выучено в процессе медицинского изучения вещественного равновесия после единовременного способа вемурафениба с 14С-радиоакгивной точной. В плазме крови продукт держится предпочтительно в немодифицированном варианте (>95%), тогда ведь как метаболиты сочиняют <5%.
По достоверным сведениям популяционного жизненном мнимый зазор вемурафениба у больных с метастатической меланомой сочиняет 29.3 л/сутки (межиндивидуальная вариативность сочиняет 31.9%), отрезок периода полувыведения вемурафениба сочиняет 51.6 часа (спектр отдельных значимостей меж 5-м и 95-м перцентилем сочиняет 29.8-119.5 часа).
Сообразно разысканию физического равновесия в обычном 95% дозы вемурафениба вводится во время 18 дни. Львиная доля (94%) вемурафениба в постоянном варианте и его метаболитов исчежется кишечным трактом, меньше 1% – почками. Выведение вещества в постоянном варианте с желчью возможно значительным путем выведения. Хотя потому что безотносительная биодоступность продукта незнакома, свойство воздействия печеночной и почечной экскреции на глубина продукта в постоянном варианте также и во сне не снилось оценено. Вемурафениб представляется субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.
Фармакокинетика у специальных компаний больных
Больные стареющего года
Сообразно исходам популяционного фармакокинетического жизненном возраст больных не оказывает статистически ценного воздействия на фармакокинетические характеристики вемурафениба.
Настил
Сообразно последствиям популяционного фармакокинетического жизненном у мужиков мнимый глубина продукта более на 17%, а мнимый размер распределения – на 48% в сравнении с девушками. И при всем этом несходства в экспозиции вемурафениба условно не слишком велики, что показывает на неимение нужды изменять дозу продукта исходя из пустотела больного, индекса массы тела либо массы тела.
Больные ребяческого года и дети
Изучения фармакокинетики вемурафениба у больных младенческого года и молодых людей не велись.
Больные с перерывом функции почек
Сообразно итогам популяционного фармакокинетического разбора этих больных с метастатической меланомой легковесная и посредственная ступень почечной недостаточности (глубина креатинина >40 миллилитров/бог) не оказывает действия на мнимый зазор вемурафениба. Тяжелые исходные и исходные по фармакокинетике у больных с тяжкой ступенью почечной недостаточности малы для атрибута потребности в устранения дозы.
Больные с перерывом функции печени
Вемурафениб предпочтительно исчежется с желчью. Сообразно итогам популяционного фармакокинетического жизненном этих больных с метастатической меланомой увеличение энергичности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до важности, в 3 однажды превышающего верхнюю рубеж общепризнанных мерок, не оказывает действия на мнимый глубина вемурафениба. Тяжелых этих и этих по фармакокинетике у больных с тяжкой ступенью печеночной недостаточности мало для атрибута действия перерыва метаболической либо экскреторной функции печени на фармако-кинетику вемурафениба.

Показания к применению, когда используют Зелбораф

Продукт Зелбораф, прилагается для лечения неоперабельной либо метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией у старших больных как монотерапии.

Методы использования и способ применения – Зелбораф

Лечение веществом Зелбораф, следует коротать под слежением онколога.
Пред использованием продукта Зелбораф обязан быть проведен валидированный тест на присутствие BRAF V600 изменении.
Подходящая дача вещества Зелбораф сочиняет 960 мг (фошка пилюли по 240 мг) дважды в сутки (дневная дача сочиняет 1920 мг), вовнутрь. Продукт Зелбораф возможно получать как на протяжении съестного, аналогично раздельно от способа еды, хотя следует бегать длительного способа двух доз на голодный желудок.
Пилюлю следует слопать полностью, запивая водичкой. Разъяснять либо дробить пилюлю невозможно.
Длительность способа продукта. При выходе в свет признаков прогрессирования болезни терапию продуктам Зелбораф следует кончить. Если развития несносной токсичности терапию продуктам Зелбораф следует остановить либо кончить (см. таблицы 1 и 2).
Прозеванные дозы. Когда прием новой дозы пропущен, ее возможно взять позже для обслуживания режима способа дважды в сутки, хотя перерыв меж спДополнительная информациям просмотренной дозы и спДополнительная информациям последующей дозы обязан сочинять более 4 часов. Получать эти две дозы продукта в то же время не стоит.
Тошнота.Если происхожденья тошноты после способа продукта Зелбораф не стоит получать добавочную дозу, а дальше продлить лечение, как водится.
Модифицирование дозы. При выходе в свет ненужных реакций либо при удлинении перерыва QT, улучшенного по частотой душевных уменьшений (QTc), сможет понадобиться убавление дозы, преходящее перебивание либо прекращение способа вещества Зелбораф (см. таблицы 1 и 2).
Не стоит убавлять дозу вещества ниже 480 мг дважды в сутки.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи советуется продлить лечение в отсутствие устранения дозы.
Ступень тяжести ненужных явлений*
Советуемая стратегия касательно дозы продукта Зелборафдва один раз в сутки.
Ступень 1 либо ступень 2 (сносимая)
Продлить прием вещества в дозе 960 мг
Ступень 2 (несносная) либо ступень 3
Для начала изображение разных ненужных явлений 2 либо 3 ступени тяжести
Перебить прием вещества до сокращения ступени тяжести ненужных явлений до 0-1. Восстановить прием вещества в дозе 720 мг дважды в сутки (либо в дозе 480 мг дважды в сутки, когда дача раньше была снижена).
Во-вторых изображение других ненужных явлений 2 либо 3 ступени тяжести либо их сохране-ние после приостановления терапии
Перебить прием вещества до снижения ступени тяжести ненужных явлений до уровня 0-1. Восстановить прием вещества в дозе 480 мг дважды в сутки (либо кончить прием вещества, когда дача раньше была снижена до 480 мг дважды в сутки).
В-третьих изображение других ненужных явлений 2 либо 3 ступени тяжести либо их хранение после 2-го понижения дозы
Кончить прием вещества.
Ступень 4
Для начала изображение каждых ненужных явлений 4 ступени тяжести
Кончить прием вещества либо перебить до убавления ступени тяжести ненужных явлений до уровня 0-1. Восстановить прием продукта в дозе 480 мг дважды в сутки (либо кончить, когда дача раньше была снижена до 480 мг дважды в день).
Второстепенное изображение других ненужных явлений 4 уровня тяжести после 1-го понижения дозы
Кончить прием вещества.
Ступень тяжести ненужных явлении по Всеобщими аспектами токсичности ненужных явлений Национальною ВУЗа рака США. версия 4.0.
При употреблении продукта Зелбораф отслеживалось удлинение перерыва QT, соразмерное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc сможет понадобиться прочерчивание прогноза (см. разоблачил “Другие указания”).
Матрица 2. Модифицирование дозы при удлинении промежутка QT.
Свойство QTc
Советуемая стратегия касательно дозы вещества Зелбораф
QTc>500 мс до начала терапии
Прием вещества нельзя.
QTc>500 мс и выделяется от отправного важности, оформленного пред истоком способа продукта, больше на 60 мс
Прием вещества нужно кончить.
Для начала обнаружение
QTc>500 мс на протяжении лечения, различие QTc от отправного смысла,оформленного пред истоком способа вещества, чем на 60 мс
Пока перебить прием вещества до понижения QTc ниже 500 мс.
Мониторирование (см. разоблачил «Особые указания»). Восстановить прием продукта в дозе 720 мг дважды в сутки (либо в дозе 480 мг дважды в сутки, когда дача раньше была снижена).
2-ое обнаружение
QTc>500 мс на протяжении лечения, различие QTc от отправного смысла, оформленного пред истоком способа вещества, меньше на 60 мс
Пока перебить прием вещества до понижения QTc ниже 500 мс.
Мониторирование (см. разоблачил «Особые указания»). Восстановить прием вещества в дозе 480 мг дважды в сутки (либо кончить прием вещества, когда дача раньше была снижена до 480 мг дважды в сутки).
В-третьих обнаружение
QTс>500 мс на протяжении лечения, различие QTc от отправного роли, оформленного пред истоком способа вещества, меньше на 60 мс
Кончить прием продукта.
Дозировка в специальных вариантах
Больные стареющего года
Устранения дозы у больных в году >65 лет не спрашивается.
Больные с патологией функции почек
Устранения исходной дозы у больных с легковесной либо типичною ступенью почечной недостаточности не спрашивается. Мало этих для нахождения надобности в устранения дозы у больных с тяжкой ступенью почечной недостаточности.
Больные с патологией функции печени
Устранения исходной дозы у больных с легковесной либо типичною ступенью печеночной недостаточности не спрашивается. Мало этих для высчитывания надобности в устранения дозы у больных с тяжкой ступенью печеночной недостаточности.
Больные, не присущие к европеоидной расе
Сохранность и результативность продукта Зелбораф у больных, не присущих к европеоидной расе, не установлена.

Побочные действия препарата – Зелбораф

Более дробными ненужными реакциями (>30%) при приложении вещества Зелбораф, были боль, астеничность, сыпь, реакция фотосенсибилизации, рвота, пронос, алопеция, зуд и папиллома кожи. Передавалось о весьма нередких вариантах плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, обычно, было хирургическим.
Годные, худые и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) – нередко – плоскоклеточная рак кожи, себорейный ороговение, папиллома кожи; довольно частенько – базальноклеточный рак, свежие начальные меланомы; редко – плоскоклеточная рак некожной локализации.
Перерывы с стороны метаболизма – нередко – уменьшение голода, уменьшение массы тела.
Патологии с стороны нераной системы – нередко – ведущая боль, дисгевзия (искривление пищевкусовых восприятий), периферическая нейропатия; довольно частенько – паралич внешнего нерва, головокружение.
Помехи с стороны органа зрения – довольно частенько – увеит; редко – поглощение вен ретины.
Помехи с стороны сосудов – редко – васкулит.
Срыва с стороны респирационной системы, организаций грудной клетки и средостения – нередко – кашель.
Перерывы с стороны желудочно-кишечного большака – нередко — понос, тошнота, рвота, запор.
Перерывы с стороны кожи и парентеральных материй – нередко – реакция фотосенсибилизации, актиничный ороговение, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, покраснение, алопеция, сухость кожи, ясный ожог, евнухоидизм ладонно-подошвенной эритродизестезии; довольно частенько – сучковатая покраснение, крупнофолликулярный ороговение, фолликулит; редко – высокотоксичный эпидермальный некролиз, евнухоидизм Стивенса-Джонсона.
Патологии с стороны скелетно-мышечиой и соединительной ткани – нередко – боль, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в горбе, артрит.
Другие – нередко – астеничность, лихоманка, периферические отеки, астения.
Лабораторские и приборные исходные – нередко – увеличение энергичности гаммаглутамилтранспептидазы**; довольно частенько – увеличение энергичности АЛТ*, слабощелочной фосфатазы*, увеличение сосредоточении билирубина*; редко – увеличение энергичности ACT**.

Противопоказания к применению лекарства Зелбораф

Противопоказания к применению лекарствами к использованию продукта Зелбораф, представляются – высокая аффектация к вемурафенибу и к иным Состав лекарственного средстваляющим продукта в анамнезе; Применение при беременности и период грудного вскармливания; ребяческий возраст до 18 лет (результативность и сохранность использования не поставлены); не поддающиеся устранения перерывы водно-электролитного равновесия (даже равновесия магния); евнухоидизм вытянутого перерыва QT; прием лечебных веществ, споспешествующих удлинению промежутка QT; правленный перерыв QT (QTc)>500 мс до начала терапии; тяжкая ступень почечной и печеночной недостаточности.
С осмотрительностью – одновременный прием с варфарином, сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/либо автотранспортных белков (включая Р-гликопротеин), лечебными продуктами, изображающими субстратами изофермента CYP1A2.

Применение при беременности Зелбораф

Зелбораф, противопоказан при беременности и лактации.

Взаимодействие с иными лечебными оружиями – Зелбораф

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (СYР).
Плоды изучения лечебных взаимодействий in vivo, проложенного при участии больных с метастатической меланомой, указывают о том, что вемурафениб представляется небольшим ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб сможет убавлять экспозицию материй, метаболизирующихся предпочтительно с участием изофермента CYP3A4. Поэтому может быть убавление действенности противозачаточных веществ, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4.
Одновременное использование вемурафениба с лечебными продуктами с тесным терапевтическим индексом, какие метаболизируются с участием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, запрещать, поскольку вемурафениб сможет менять их сосредоточивание. При неосуществимости исключить их общего использования следует придерживаться осмотрительность и предвидеть уменьшение дозы целебного вещества, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. Объединенное использование с вемурафенибом увеличивает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в обычном в 2.6 как-то (в наибольшей степени в 5 раз), тогда ведь как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) уменьшится в обычном на 39% (в наибольшей степени до 80%). AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстро-фана повышалась предположительно на 47% из-за результата на кинетику декстрометорфана, какой сможет не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6. В изыскании in vitro вемурафениб в сосредоточении 10 мкМ возбуждал немощное ингибиро-ваиие изофермента CYP2B6. Неясно, станет ли вемурафениб при набирании равновесной сосредоточении 100 мкМ вошло в плоть и кровь больных (приблизительно 50 мкг/миллилитров) убавлять оглавление субстратов изофермента CYP2B6, в том числе бупропион, при их одновременном употреблении.
Одновременное использование вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) сможет приносить к увеличению AUC заключительного на 18%. Следует придерживаться осмотрительность и рассчитать добавочный прогноз интернационального стандартизованного дела (MHO) если, когда вемурафениб утилизируется в одно время с варфарином.
Для взаимодействий с лечебными продуктами после остановки использования вемурафениба сможет понадобиться период вымывания длительностью 8 дни.
Воздействие вемурафениба на переносчики целебных веществ
В процессе изучений in vitro было показано, что вемурафениб представляется ингибитором Р-гликопротеина. Тяжелое свойство данных этих неясно. Невозможно выключить вероятное увеличение экспозиции веществ, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, при одновременном приложении с вемурафенибом. Исходные о воздействии вемурафениба на иные переносчики (пример, BCRP (breasi cancer resistance protein, белок стойкости рака молочной железы)) отсутствуют.
Воздействие сопутствующих веществ на вемурафениб
В исследованиях in vitro показано, что обмен веществ вемурафениба происходит с участием CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует придерживаться осмотрительность при одновременном приложении вемурафениба и сильных ингибиторов CYP3A4, глюкуронирования и/либо автотранспортных белков (пример, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). Следует бегать одновременного использования вемурафениба и с сильными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, CYP3A4 (пример, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином либо зверобоем расклеванным) благодаря вероятного понижения экспозиции вемурафениба.
В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб представляется субстратом Р-гликопротеииа. Этих по воздействию индукторов либо ингибиторов Р-гликопротеина на экспозицию вемурафениба недостает. Невозможно выключить, что на фармакокинетические характеристики вемурафениба смогут влиять вещества, ингибирующие либо действующие на Р-гликопротеин (пример, верапамил, клацид, циклоспорин, ритонавир, хинин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).
Исходные о том, представляется ли вемурафениб субстратом для иных переносчиков, отсутствуют.

Передозировка и чрезмерное употребление – Зелбораф

Дополнительная информацияго антидота, какой возможно бы было употреблять порой передозировки продуктам Зелбораф, не есть. При выходе в свет ненужных реакций необхолимо распределить подходящее симптоматичное лечение. Дозолимитирующая ток-сичность вещества Зелбораф обнаруживаться как сыпи с зудом и утомляемости. Если недоверия на передозировку нужно кончить прием продукта Зелбораф и распределить опорную терапию.

Условия хранения и срок годности медикомента – Зелбораф

Зелбораф, беречь при горячке не выше 30°С в высохшем, непроницаемом от света месте. Беречь в недосягаемом для детей месте. Срок годности – 2 года.

Форма выпуска, вид, цвет, количество в упаковке – Зелбораф

Зелбораф, пилюли, выстланные пленочной оболочкой; 240 мг.
По 8 таблеток в минерал, выделанный из триплекса (знающий волокно/серебристый металл/пленки поливинилхлоридной (Оп/АЛ/Поливинилхлоридный)) и фольги дюралевой пирогенной. 7 блистеров в стопке.

Состав лекарственного средства, входящие вещества – Зелбораф

1 пилюля, прикрытая пленочной оболочкой, Зелбораф, включает – работающее вешество – вемурафениб 1 – 240.000 мг;
добавочные вещества – кремния двуокись коллоидальный засушливый – 10.400 мг, кроскармеллоза натрия – 29.400 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 4.250 мг, магния стеарат – 5.950 мг;
пленочная оболочка 2 – поливиниловый спирт – 8.000 мг, титана двуокись (Е171) – 4.982 мг, макрогол 3350 – 4.040 мг, порошок – 2.960 мг, краситель железа окисел алый (Е172) – 0.018 мг.
1 Вемурафениб держится как ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината – 800 мг.

Аналоги – Зелбораф

Карбоплатин МЮСТОфорАН Реальдирон Эртикан Пропес